周興嗣，祖籍陳郡項（今河南沈丘），其先人于西晉永嘉南渡時遷徙到江南姑孰（今安徽當涂）。十三歲開始到齊的京師建康（今南京）游學，十幾年后，精通了各種紀事文章的寫法。游學時，他曾在姑蘇（今江蘇蘇州）一家旅店住宿，夜里聽見有人對他說：“你才學蓋世，不久就會結識到尊貴的大臣，最后被圣明的君主重用?！笨墒且恢钡铰曇粝?，他也沒能聽出說話人在哪。

隆昌年（494）中，齊侍中謝朏任吳興（今浙江湖州）太守。謝朏厭惡與士人交往，卻喜歡和周興嗣在一塊談論文史。任職期滿，他在朝廷極力推薦周興嗣的才學。本州舉薦秀才出任公職，周興嗣于是被推舉為桂陽（今湖南省桂陽縣）郡丞（郡守的副職）。郡守王嶸，平時就欣賞周的文才，待他很好。

公元502年，蕭衍代齊建梁，周興嗣上奏《休平賦》，文章非常優美，受到蕭衍重視，聘用他任“安成王國”侍郎，就在梁都的華林園①當值。其年，河南獻來一匹會隨著音樂跳舞的馬（儛馬），蕭衍命周興嗣與待詔張率等人作賦歌頌。賦成，蕭衍評定周興嗣的最好，升周興嗣為員外散騎侍郎。

梁天監七年（508年），梁武帝用南京城內自己在三橋的舊居，改建為光宅寺，命周興嗣與陸倕各寫一篇寺碑碑文。碑文完成后，梁武帝只使用了周興嗣的作品。自此以后，著名的《銅表銘》、《柵塘碣》、《北伐檄》以及《次韻王羲之書千字》等，梁武帝都只要周興嗣一人去完成。每成一篇，都會受到梁武帝的稱贊和財物賞賜。九年（510），任新安郡丞，任滿后，重任員外散騎侍郎，協助編撰國史。十二年（513），升任給事中，繼續為皇室撰寫文稿。

周興嗣的雙手常年患有風疽（濕疹）病，升任“給事中”后，又染上了疬疾，這是一種不好醫治的流行疫病，結果左眼失明。梁武帝蕭衍撫摸著他的手，感嘆地說：“斯人也，而有斯疾也！”當場又親筆抄寫了一份專治風疽病的秘方，賜給周興嗣?？梢娏何涞蹖χ芘d嗣何等愛惜。 　與蕭衍同為“竟陵八友”中人、時任蕭衍記室（相當于秘書長）的任昉，也很喜愛周興嗣的才華，經常對別人說：“周興嗣如果沒病，十天內就能當上御史中丞”。

梁普通二年（521），周興嗣病故。