早年經歷

裴耀卿自幼聰敏，后考中童子舉，二十歲時便被任命為秘書省正字、相王府典簽。相王李旦對他非常器重，讓他與府掾丘悅、文學韋利器一同在王府輪值，以備顧問，稱為學直。

累職升遷

景云元年（710年），李旦繼位，是為唐睿宗。裴耀卿被授為國子監主簿，后歷任詹事府府丞、河南府士曹參軍、考功司員外郎、右司郎中、兵部郎中。

開元元年（713年），唐玄宗任命裴耀卿為長安令。當時，長安縣實行配戶和市法，以官府名義按戶征購財物，百姓深受其苦。裴耀卿到任后，改征豪富之家，并預先支付錢款，杜絕奸邪欺瞞的弊病。他在長安任職二年，寬嚴得當，離任后受到百姓懷念。

開元十三年（725年），裴耀卿擔任濟州刺史。不久，唐玄宗封禪泰山，路經濟州。裴耀卿在正稅外臨時加稅，但是處置得當，既接待了皇帝，也沒有過重剝削百姓，得到唐玄宗的贊賞。此后，裴耀卿歷任宣州刺史、冀州刺史、戶部侍郎。

開元二十年（732年），信安王李祎率軍攻打契丹。裴耀卿作為李祎的副將，攜帶二十萬匹絹帛前往奚族部落，賞賜立功奚官。他認為番族見利忘義，必會對自己加以劫掠，于是命部下提前出發，分道同時前去，只用一天時間便把全部財物發送完畢。當時，突厥、室韋等族果然在交通要道上伏兵攔截，但裴耀卿早已返回。

擔任宰相

開元二十一年（733年），關中久雨，長安發生饑荒。唐玄宗準備移駕洛陽，特意召見時任京兆尹的裴耀卿，詢問賑災之策。裴耀卿分析當前形勢，建議疏通漕運，征調江淮糧賦，以充實關中。唐玄宗對此非常贊同。十月，裴耀卿被任命為黃門侍郎、同中書門下平章事，并充任江淮河南轉運使。

開元二十二年（734年），裴耀卿升任侍中。當時，他沿黃河建置河陰倉、集津倉、三門倉，征集天下租糧，由孟津溯河西上，三年時間便積存糧米七百萬石，省下運費三十萬緡。有人勸他將省下的錢財交給皇帝，以表明功勞。裴耀卿卻奏請唐玄宗，將這筆錢款充作官府的和市費用。

開元二十四年（736年），李林甫告發中書侍郎嚴挺之徇私枉法，中書令張九齡卻為嚴挺之辯護。唐玄宗認為張九齡結交朋黨，罷去他的宰相之職。裴耀卿與張九齡交好，素受李林甫的嫉恨，也因此事牽累，被免去相位，改任尚書左丞相（虛職），封趙城侯。

兩諫玄宗

開元二十五年（737年），夷州刺史楊浚因貪贓被判為死罪。唐玄宗為他減刑，命杖打六十，流放古州。裴耀卿進諫道：“刺史、縣令是一方父母官，受到民俗風化的瞻望，當眾受辱，不符合尊敬官長、樹立風氣的宗旨。如今正值盛夏，若受杖刑，則必九死一生。請陛下停止杖刑。”唐玄宗同意了他的請求。

開元二十八年（740年），唐玄宗為嘉獎蓋嘉運擊敗突騎施之功，任命他為河西隴右節度使，讓他抵御吐蕃。蓋嘉運卻依恃戰功，日夕宴飲，不及時赴任。裴耀卿進諫道：“蓋嘉運雖然精勁勇烈，但驕傲自大，不足以成事。如今盛秋正是加強邊防之時，蓋嘉運卻沉溺于酣飲，自以為無事，陛下不可不加以注意。若不能調換將帥，那就應下詔嚴命，督促他限期到任?！碧菩谶x擇催促蓋嘉運赴任。后來，蓋嘉運果然無功而回。

晚年生活

天寶元年（742年），裴耀卿改任尚書右仆射，不久又改任左仆射。

天寶二年（743年）。裴耀卿病逝，終年六十三歲，追贈太子太傅，謚號文獻。