先世是河南卞京（今開封）人氏，其曾祖因亂南遷，后人先后居于江西寧都、廣東河源，至其父始定居廣東增城。崔與之出生于清貧之家，后得友人的資助才得以進入最高學府太學就讀，并于南宋紹熙四年（1193）考中進士。其后歷任地方的司法官員、知縣、戶部員外郎。由于任內政聲甚佳 ，他于嘉定七年（1214）被朝廷破格提升為直寶謨閣，代理揚州軍政，以全權籌劃抗擊金國軍隊南侵的地方防務。他依據當地人愛馬、善騎射的特長，以軍事訓練的方式組建“萬馬社”廣招民眾加入，從而形成頗具聲勢的“民間騎兵”；并與各鄉抗金的民兵加強聯系以與軍隊聯手抗金。在他的主持下，軍民一心共同對敵，令致金兵不敢入侵揚州。

期間，浙東發生嚴重的自然災害,無數饑民流入淮東一帶而被阻于各城門外,崔卻下令打開揚州城門迎入難民安置,從而救活流民萬余人。嘉定十三年（1220）金兵入侵四川，崔與之被調任成都府本路安撫使組織抗金,后又升任為四川制置使。

他廣用蜀中的賢能采納良策，并重用歸降的金國將領鼓勵其反戈一擊。他在四川五年間，成功地保衛了一方的平安，不僅贏得軍民的贊譽，而且也頗受金國的將士所敬畏。他曾因病離任，而繼任者一改其施行的方略亂以他法，導致金兵乘虛侵入川境，崔扶病復職視事，金兵聞訊懾于其聲望而自行撤軍。

端平二年（1235），被任為廣東經略安撫使。其時，廣東發生兵變，叛軍圍困廣州攻城，崔與之上城墻安撫亂兵，由于他德齒具尊，嘩變的軍士服其恩威而紛紛下跪棄械，兵變其后即告平定。嘉熙元年（1237）二月，被任為右丞相，但因其一再堅辭而未到任。翌年五月退休。

他從政數十年，官至顯貴而不養妓，不增置秋產，不受各方饋贈，以“無以財貨殺子孫，無以政事殺民，無以學術殺天下后世”的名句自警，從而成為宋朝的一代名臣。　　

崔與之開嶺南宋詞之始。他的詞章造詣頗高，被認為是“開嶺南宋詞之始”，所治儒學的“菊坡學派”亦被認定是嶺南歷史上的第一個學術流派。有詩文集。詞存二首。嘉熙三年（1239）十一月十一日因病逝世。 諡清獻。