何焯少時鈍拙，14歲后方發(fā)奮攻讀，學(xué)問大進。焯于考據(jù)學(xué)頗有造詣，年輕時先后拜吳縣邵彌、安溪李光地為師，又與太原閻若璩為友，寓居閻家，與閻通宵切磋議論。焯治學(xué)嚴謹，藏書數(shù)萬卷，凡四部九流，直到雜說小學(xué)，無不一一探索考證，辨明真?zhèn)危枨逶戳鳎髯黝}識。對書坊出版書籍的錯誤、缺漏，字體的正寫、俗寫，也逐一分辨訂正。焯校定兩《漢書》、《三國志》，凡議論人物，必究其家世，明其表里；議論事情，必曉其始末，盡其變化；指點時政，必根據(jù)國勢民俗，析其利弊。

何焯25歲時以拔貢生進京城，被尚書徐乾學(xué)、祭酒翁叔元收為門生。焯秉性耿直，遇事直言辯正，因而常遭妒忌和中傷，徐乾學(xué)也對他漸生惡感。焯便上書徐，更求削去門生名義。從此，六次應(yīng)考被排擠。

清康熙四十一年（1702）皇帝南巡，訪覓逸賢，經(jīng)宰相李光地推薦，通過考試，被安排在南書房供職，賜為舉人。康熙四十二年癸未科第二甲第三名，賜為進士，又選為庶吉士。后于皇八子府當侍讀，兼任武英殿纂修。康熙四十三年（1704）賜舉人，試禮部下第，復(fù)賜進士，直南書房兼武英殿編修。通經(jīng)史百家之學(xué)，長于考訂，論文與方苞各異。

不久，受人誣陷被囚，焯身陷囹圄時，身帶著鐐銬，仍在朗讀《易經(jīng)》，門外也能聽到朗朗書聲。因何焯當官后遷回蘇州金獅子巷，朝廷便派員查抄何焯府第“赍硯齋”，萬卷藏書盡被查收。在查抄的藏書中，未見任何犯上之語，相反卻發(fā)現(xiàn)了焯退還吳縣知縣贈送金錢的信稿。何焯作為朝廷高宮，拒收賄賂，且并不張揚，足見其德行清正廉潔。康熙為之感動，加上何焯上奏的數(shù)百字《申辯書》筆劃端正，事實清楚，詞正辭嚴，覺得何焯犯罪，事出有因，應(yīng)予見諒。終于發(fā)還書籍，僅免其官職，仍在武英殿工作，并表彰他清正廉潔。

何焯出獄后，托病回鄉(xiāng)修養(yǎng)。他在南歸的旅途上，感念栽培他成才，薦舉他為拔貢生的崇明鄉(xiāng)親父老，感慨地寫下了一首示歉詩：“江上春生歸已久，棲棲九陌競誰知。一竿自斷鱸鄉(xiāng)老，不用劉生五字詩。”詩大意是說，我本是海島春風(fēng)撫育的一竿青竹，早就想歸來感恩示謝，誰知道，我忙碌在京城宮殿整整13年且身不由己。如今，本想沽名釣譽的青竹，折于爭權(quán)奪利的宦海，斷了功名，也斷了崇明鄉(xiāng)親父老對我的殷切期望，我無顏見你們，也無心模仿漢代《樂府詩集》中的劉生，任俠豪放，周游天下。

康熙六十一年，何焯于62歲時去世。死后康熙皇帝下詔，復(fù)其原官。破例贈予侍讀學(xué)士，并賞賜金錢，給予立傳，回鄉(xiāng)治喪，令地方從優(yōu)撫恤后代。雍正皇帝上位，全祖望寫的何焯墓志銘中明確指出無人敢給這位先帝認可的學(xué)士立碑，新皇威儀可見一斑。直到乾隆朝，才由其學(xué)生等籌措立碑安葬。何焯一生輕資財，重情義，把自己應(yīng)得的產(chǎn)業(yè)推讓給諸弟，并經(jīng)常接濟貧困的親戚朋友。學(xué)生中有才學(xué)而貧窮的，常常收留在家，接濟飲食、住宿、就學(xué)，有簿冊記錄的就有400多人，被學(xué)者們稱為“義門先生”。