蔣溥，雍正八年（1730）中二甲第一名進士后，改庶吉士，入南書房，受封為一等輕車都尉。后先后擔任翰林院編修、侍講、左春坊庶子和侍講學士等職。乾隆四年（1739），蔣溥擔任會試同考官，還沒有結束，就出任內閣學士，不久又升為吏部侍郎兼刑部侍郎。乾隆七年（1742），蔣溥擔任經筵講官，不久署理湖南巡撫。

史書上記載了蔣溥很多政績。蔣溥在任湖南巡撫時，提倡蠶絲業。此前湖南地方不知道養蠶之法。蔣溥到達時，長沙一帶到處都有野蠶在樹上做繭，大的像雞卵，卻沒人加以利用。蔣溥就叫人利用這些繭抽絲，每顆繭多的可以抽出數銖的絲（古代重量單位二十四銖為一兩）。于是，蔣溥下令讓當地老百姓廣泛收集，并教習鄉民養蠶練絲的方法。第二年，當地蠶絲業大興，促進了當地經濟的發展。

當時，湖南省標準貨幣（即“制錢”）一直缺乏，民間私自鑄錢的現象非常嚴重，錢幣薄而且小，份量不足，官府嚴禁不止。蔣溥注意到當地辰州、永州的山谷里盛產銅礦，讓人去采樣，發現可以煉銅。于是他上奏朝廷批準，設爐開局，鑄造銅錢。同時，他還派人購進貴州、廣東等省多余的銅，大量儲存，以備不足。銅錢大量鑄出后，他按實際發生的費用配撥各部門，剩下的發到市場平賣。本地市場日常流通用的非標準小錢，也都用官錢更換，回爐統一鑄制。這樣，私自鑄錢的風氣就從此自然而然的止住了。

洞庭湖邊的文洲，舊時屬于政府所有。但隨著時間推移，本地勢力之家都爭相搶奪，占為私產，用來種茭、養魚，獲利十分豐厚，也因此經常發生爭執的糾紛。蔣溥親自前往勘察，筑堤防固，把肥沃的萬余畝田分給貧民耕種，并規定三年之后開始征稅，此后爭執漸漸停息。

岳麓有南軒書院，年久失修，蔣溥命人重新整修，并奏請乾隆皇帝書“道南正脈”匾額懸掛在講堂上，同時延請有名望的人講學，擇選優秀的人進學堂讀書，文風大盛，為世稱道。

乾隆九年（1744），蔣溥入朝為吏部侍郎，軍機處行走。乾隆十三年（1748），他充當會試總裁，進戶部尚書，加太子少保。乾隆十八年（1753年）七月，淮揚發生水災，皇帝下詔截留江蘇漕米四十萬石，加上本年秋撥銀兩用來賑濟。蔣溥考慮到秋撥冊檔到部的時間比較晚，于是請求將春撥留下的，用來幫助鄰省的款項先盡本省用，保證了賑務沒有出差錯。不久蔣溥兼署禮部尚書、協辦大學士，掌翰林事。乾隆二十四年（1759年）正月，蔣溥晉升東閣大學士兼戶部尚書，次年又擔任會試總裁。當時他已抱病在身，并日漸加劇，乾隆皇帝十分關心他的健康狀況，曾經多次親臨探視。乾隆二十六年（1761）四月，病逝于任上。

蔣溥去世后，乾隆皇帝親臨祭奠，十分哀慟，悲感萬分，加贈蔣溥太子太保，入祀賢良祠并禮鄉賢祠。謚曰文恪。乾隆皇帝南巡時，追念蔣溥，多次派人到墓地祭奠。蔣溥還是蔣派花鳥畫藝術的重要代表。他的花鳥畫得其家傳，隨意布置，多饒生趣。樹石小幀，墨氣清逸，靈秀之致，畢集毫端。雍正皇帝曾經在蔣溥的畫作上題詩“師承家法閑圖出，右相丹青有后生”。