初入仕途

盧諶清敏有才思，好老莊之學，文章寫得很好。晉武帝選中他，準備讓滎陽公主下嫁盧諶，拜為駙馬都尉。還沒來得及舉辦正式的婚禮，滎陽公主就死了。后來，州里舉薦他為秀才，辟征為太尉掾。

率義歸琨

永嘉五年（311），西晉京城洛陽被漢趙軍攻陷。盧諶隨父盧志逃離洛陽，前往北方投靠姨父并州刺史劉琨。他們走到陽邑時被漢趙劉粲抓獲，將他及其家眷送往漢趙都城平陽。次年，劉粲趁劉琨外出收兵之際，攻占并州治所晉陽，劉粲以盧諶為參軍留守晉陽。不久，劉琨在拓跋猗盧的軍事協下奪回晉陽，劉粲敗走，盧諶乘機出逃投奔移治陽曲的劉琨。盧諶一走，致使先前被扣留在平陽的盧諶父母、兄弟都慘遭到漢主劉聰的殺害。

建興三年（315），劉琨升任司空，以盧諶為主簿，后轉從事中郎。由于劉琨是盧諶的姨父，劉琨對他非常喜愛，也重視培養他的才干。

走依匹磾

建興四年（316），并州丟失，盧諶隨劉琨前往薊城，投靠鮮卑段部左賢王、幽州刺史段匹磾。匹磾與劉琨結拜（其實兩人貌合而神離），又任用盧諶為幽州別駕。太興元年（318），段匹磾以劉琨私通段末波為由，將其軟禁在薊城。劉琨自知已無生望，于是作《答盧諶》來詩激勵盧諶，盧諶以《答劉琨詩》作答。然而盧諶并未體悟他的詩意，答詩只以普通之詞酬和，于是劉琨又作《重贈盧諶》（此詩“托意非常，擄暢幽憤”）贈盧諶。五月，劉琨在薊城被段匹磾殺害。

寄命遼西

劉琨被害，致使原依附段匹磾士人寒心，紛紛棄段匹磾而去。由于當時前往南方到建康的道理阻絕，盧諶便與他的姑表兄弟崔悅等晉人率領劉琨余眾向西前往遼西令支，投奔段末波，在那里奉劉琨之子廣武世子劉群為主帥。由于朝廷一直沒有為劉琨吊祭，到了321年段末波正式與東晉通使，盧諶、崔悅等劉琨舊僚于是上表為劉琨申訴冤情，托請前往建康的使者捎帶表文遞呈給朝廷。朝廷看到表文之內容論事真切、情意慷慨，于是同意為劉琨舉哀，并贈官、加謚號。東晉又多次通過使者征召盧諶、崔悅等返回建康，但段末波愛惜人才，便以種種借口留住盧諶不肯放人，使他無法南下建康。末波死，其弟段牙繼立，后段遼殺段牙繼立。

流入后趙

咸康四年（338），后趙與慕容皝聯手攻滅段國，段遼出逃。劉群、盧諶、崔悅封上府庫，遣使降于后趙。盧諶在遼西漂泊流離將近二十年。之后，入仕后趙，先后任中書侍郎、國子祭酒和侍中等職。

永和五年（349），后趙皇帝石虎去世，諸子爭位，國內大亂。同年石鑒即位，任命盧諶為中書監。

在石趙，盧諶等人雖官位顯貴，卻常常覺得在偽朝終歸有辱名聲。盧諶每每對他的兒子們說：“吾身沒之后，但稱晉司空從事中郎爾。”

襄國被殺

永和六年（350），冉閔殺石鑒建立冉魏。盧諶在冉魏官拜中書監。十一月，冉閔帥十萬騎兵攻襄國石祗，命其子太原王冉胤為大單于、驃騎大將軍，將一千降胡配在他的麾下。韋謏勸諫冉閔誅殺降胡，以免生變。冉閔不聽反而將其殺死。永和七年（351）二月，冉閔圍襄國百余日而不能攻克，石祗則向燕王慕容儁、姚弋仲求救。

同年三月，姚襄、石琨援軍匯集來到襄國，冉閔偏信道士法饒進的話，發起進攻，結果被石祗聯軍打得大敗，狼狽逃回鄴城。而留鄴守備的降胡栗特康等趁機拘捕冉胤、左仆射劉琦、司空石璞、尚書令徐機、車騎胡睦、侍中李琳、中書監盧諶、少府王郁、尚書劉欽、劉休等十余萬將士，押到襄國后被全部殺掉（經此大難，中原士人悉數殆盡）。盧諶流離大半生，死時六十七歲。