早年經歷

范縝出生于南陽舞陰（今河南省泌陽縣羊冊鎮古城一帶）的一個士族家庭，先祖為西晉名臣范晷，至東晉安北將軍范汪，始移居江南。南北朝后，南陽范氏家族開始衰落，幾乎無人有高官顯爵。

祖父范璩之，劉宋時官至中書郎。父親范濛，劉宋時奉朝請，在范縝生下后不久就病故，故范縝自幼家境貧寒，與母親相依為命，并以孝謹聞名。

青年向學

范縝少孤貧而好學，十多歲時，到千里之外的沛郡相縣（今安徽宿縣）求學，拜名儒劉瓛為師。范縝勤奮好學，善于獨立思考，成績遠超同門學友，劉瓛因而十分鍾愛他，并親自為他行加冠禮。

劉瓛學術地位很高，頗有聲望，門生大多是“車馬貴游”的權貴子弟，錦衣玉食，狂妄自大。范縝在從學的數年中，經常布衣草鞋，步行攻讀，但卻并未因此自卑自愧。相反，他生性倔強耿直，不肯向權貴低頭，敢于發表“危言高論”，同窗士友都畏他三分，因而他也受到眾人的疏遠和冷落。

范縝成人后，博通經術，對“三禮”（《周禮》、《儀禮》、《禮記》）造詣頗深。在諸多的士人中，他只與外弟蕭琛情投意合。蕭琛以能言善辯知名，也每每為范縝的言簡意明、通達要旨的議論所折服。

仕途之路

泰始三年（467年），北魏大舉南侵，沛郡淪陷，北方人民紛紛南逃，范縝也離開相縣前往建業（今南京）。范縝到建業以后，一度向當局提出過政治改革的建議，但未能得到回應。劉宋時期，范縝很不得志，聰明才智和滿腹經綸無處施展。懷才不遇使他未老先衰，二十九歲時已白發皤然，遂寫下了《傷暮詩》、《白發詠》，抒發內心的憤憤不平，寄托不屈服厄運之志。

建元元年（479年），握有軍政實權的蕭道成奪取了劉宋政權，建立南齊。為鞏固統治，蕭齊政權起用了一批新人，范縝也由此踏上了仕途，仕齊任寧蠻主簿，后遷為尚書殿中郎。

齊武帝永明年間（483年—493年），蕭齊與北魏和親通好，范縝作為使者出訪北魏，他淵博的知識和機敏的智慧，博得了北魏朝野的尊重和贊嘆。

反佛辯論

南北朝是佛教興盛的時代，輪回報應的宗教思想，存在于社會的各個角落。齊竟陵王蕭子良，精信佛教，常聚會名僧，講論佛典；同時在京都雞籠山西邸官舍禮賢納士，交游賓客，聚會文學名士。蕭衍、沈約等“竟陵八友”，以及范縝等仕人，都游于其門。這些名士多為佛門信徒，篤信因果報應，唯有范縝對這此嗤之以鼻，大唱反調，盛稱無佛。

永明七年（489年），以竟陵王蕭子良為首的佛門信徒與范縝展開了一場大論戰。蕭子良問范縝說：“你不信因果報應說，那么為什么會有富貴貧賤之分？”范縝答道：“人生如同樹上的花同時開放，隨風飄落，有的花瓣由于風拂簾帷而飄落在廳屋內，留在茵席上；有的花瓣則因籬笆的遮擋而掉進糞坑中。殿下就猶如留在茵席上的花瓣，下官就是落于糞坑中的花瓣。貴賤雖然不同，但哪有什么因果報應呢？”蕭子良不以為然，但駁不倒范縝這番有理有據的答辯，無言以對。

經過這次交鋒后，范縝認為有必要將自己的觀點加以系統整理和闡述，于是寫出了《神滅論》一文，提出“形存神存，形謝神滅”的無神論觀點。《神滅論》抓住了時弊，擊中了佛教的痛處。甫一問世，士林爭相傳抄，朝野一片嘩然。蕭子良調集眾僧名士，軟硬兼施，輪番圍攻范縝。

佛門信徒太原名士王琰，借儒家孝道為武器，撰文立著，企圖讓范縝無法回答，就帶著嘲諷的口吻說：“哎呀！范先生，你竟然不知道你祖先的神靈在什么地方！”范縝則反問：“哎呀！王先生，你既然知道你祖先的神靈在什么地方，怎么不自殺去追隨祖先的神靈呢？”這一反問，倒使王琰啞口無言，敗下陣來。由于難以辯倒范縝，蕭子良便打算用權利來拉攏，就派名士王融到范縝那兒，企圖用官位利誘，范縝不為所動。

坎坷晚年

齊明帝建武中葉（494年—498年），范縝出尚書省，遷領軍長史，改任宜都太守，仍堅持神滅論，不信鬼神。轄境夷陵（今湖北宜昌）有伍相廟、唐漢三神廟、胡里神廟，當地人篤信三廟有神靈，經常祭祀。范縝在任期間，下令斷其香火，嚴禁祭祀活動。其后不久，因母親去世，范縝辭官守喪，自此至梁初，他一直未出仕任官，居住在南州。

永元三年（501年），梁武帝蕭衍乘南齊政局極端混亂，自襄陽舉兵東下，至南州，范縝喪服出迎。蕭衍與范縝有同在蕭子良西邸共事的舊情，見范縝迎接非常高興，平定建康后，便委任范縝為晉安太守。范縝在任四年，清廉節儉，除俸祿以外一無所取。

天監三年（504年），梁武帝下詔尊佛，南朝佛教進入了全盛時期。天監四年（505年），朝廷任命范縝為尚書左丞。范縝離任回京前，將所有財產都贈與了前尚書令王亮。王亮是王導六世孫，南齊時，與范縝曾同為尚書殿中郎，二人結為好友，后因對武帝不敬，被削為庶人。范縝亦因此事被牽連，謫徙廣州。流放期間，范縝不顧處境危險，再次將《神滅論》充實完善，修訂成稿，并在親友間傳播。

天監六年（507年），范縝被調回京師，任中書郎、國子博士。范縝返京后，因反佛一事再次被推到風口浪尖。梁武帝頒發《敕答臣下神滅論》，大僧正法云將武帝敕旨傳抄王公朝貴，并作《與王公朝貴書》，響應者有臨川王蕭宏等六十四人。蕭琛、曹思文、沈約亦著文反駁。范縝對此毫不示弱，遂將《神滅論》改寫成賓主問答體，共設三十一個問答，同時沉著應戰，據理駁斥。在這場論戰中，范縝“辯摧眾口，日服千人”，最終以勝利者的姿態出現。

天監十四年左右（515年），范縝病逝，壽約六十五歲。