李方膺出身官宦之家，好友袁枚稱其為唐代名相鄴侯李泌（非蜀漢李泌）之后，其六世祖曾任明戶部郎中，父親李玉鋐歷任兩廣及云南知縣、知府，后轉福建糧驛道，主管糧政、交通，兩度任京官，后任福建按察使。

雍正六年（1728）雍正帝為更新吏治，實行全國薦才，李方膺以“賢良方正”受到舉薦。次年，李玉鋐到京城述職，三十四歲的李方膺隨父進京。覲見時，雍正皇帝憐憫李玉鋐年老，問：有兒子和你一同來么？”對曰：“第四子方膺同來。”問：“何職，且勝官否？”對曰：“生員也，性贛，不宜官。”雍正笑曰：“未有學養子而后嫁者。”即召見，特旨交主管河南、山東的河東總督田文鏡委派為沿海知縣。

雍正八年（1730）李方膺任山東樂安知縣。當年夏秋之際，樂安大水成災，萬家漂櫓，情勢緊迫。李方膺未得上司批準，開倉賑濟，下令動用庫存皇糧一千二百石，以工代賑，募民筑堤，緩解了災情。但隨即因私開官倉被青州府彈劾。總督田文鏡未予置理，反而稱贊李方膺膽識過人，有功于民。災后，經實地考察，李方膺寫下《小清河議》、《民瘼要覽》、《山東水利管窺》等著作。雍正十年（1732）因功升任莒州知州。雍正十二年（1734）他奉調返任樂安知縣，同年冬改任蘭山知縣。

雍正十三年（1735）他因反對新任總督王文俊的墾荒令，上書直陳弊端，觸怒上司，被罷官入獄，成為當時震驚朝野的“蘭山冤案”。民嘩然曰：“公為民故獲罪，請環流視獄”，蘭山、莒州一帶農民成群結隊，自帶雞黍米酒前往青州監獄探視。獄吏不許見，老百姓就把帶來的錢物、食品往監獄的高墻里扔，留下的酒壇子把監獄的大門和甬道都堵住了。這場冤獄，一拖三年。直到清乾隆元年（1736），乾隆追究起開墾失策憂民之事，罷王士俊，才得平反。那天二鼓，文書傳到青州，當夜李方膺就被釋放。 李方膺入都覲見，立候在軍機房丹墀西槐樹下，大學士朱軾指給諸王大臣說：這就是勸阻開墾的知縣李蘭山也。那些欲見而擠不上前的人，以手加額遠望著說：就是那個瘦而長，眼睛很有神的那位嗎？少宗伯趙國麟和李方膺的父親是同年進士，握著李方膺的手說：“李貢南有子矣” 。覲見后，調安徽以知縣任用，李方膺請假回鄉奉養老母而不就任。

乾隆四年（1739）后，李方膺父母相繼去世，在家服喪六年。守制期滿，受命任安徽潛山縣令，權知滁州府，不久調任合肥縣令。這時又逢饑荒，李方膺按過去做法，自訂救災措施，且不肯“孝敬”上司，遭嫉恨，太守加之莫須有的“貪贓枉法”罪名，罷官。前后做縣令二十年，竟三次為太守所陷，李方膺感慨萬千地說：兩漢吏治，太守成之；后世吏治，太守壞之。

李方膺罷官后在南京寄居金陵（南京）項氏借園，自號借園主人，常往來揚州賣畫以資衣食，他在晚年有詩說：“我是無田常乞米，梅園終日賣梅花”，畫上也常鈐“換米糊口”之印。與居住在南京的大詩人袁枚和篆刻家沈鳳過從甚密，時常聯袂出游，時人稱之為“三仙出洞”。

在南京，李方膺還結識了篆刻家丁敬。丁敬傲岸不群，當時千金難得其一印，但李方膺卻得到過丁敬刻贈的好幾方印。有人覺得很奇怪，丁敬自己在《印跋》言明： 通州李方膺晴江，工畫梅，傲岸不羈。罷官寓金陵項氏園，日與沈補蘿、袁子才游……予愛其詩，為作數印寄之，聊贈一枝春意。

乾隆十九年（1754），在南京賣畫五個年頭的李方膺因身體不適回鄉。病重時，曾勉力致書袁枚：“方膺歸兩日，病篤矣！今將出身本末及事狀呈子才閣下。方膺生而無聞，借子之文光于幽宮可乎！九月二日拜白”。這是托袁枚為己寫墓銘。待到袁枚收到這封絕筆，李方膺已離世多日了。據送信人說：此“此吾主死之前一日，命元扶起，力疾書也”。也即清乾隆甲戌（1754）的九月三日，這年他59歲，得的是“噎疾”（食道癌），醫者曰：“此懷奇負氣，郁而不舒之故，非藥所能平也”。臨終前，他在自己的棺木上寫下一生的遺憾：“吾死不足惜，吾惜吾手！”

李方膺善畫松、竹、蘭、菊、梅、雜花及蟲 魚，也能人物、山水，尤精畫梅。作品縱橫豪放、墨氣淋漓，粗頭亂服，不拘繩墨，意在青藤、白陽、竹憨之間。畫梅以瘦硬見稱，老干新枝，欹側蟠曲，著名的題畫梅詩有“不逢摧折不離奇”之句。還喜歡畫狂風中的松竹。工書，能詩，后人輯有《梅花樓詩草》，僅二十六首，多數散見于畫上。傳世畫作為《風竹圖》、《游魚圖》等等。