李贄于明世宗嘉靖六年（1527年11月23日）農歷十月廿六日出生于福建泉州府南門外。其祖先是元朝以后遷來福建。李贄幼年喪母，隨父讀書，學業進步迅速。自幼倔強，善于獨立思考，不信回教，不受儒學傳統觀念束縛，具有強烈的反傳統理念。他在社會價值導向方面，批判重農抑商，揚商賈功績，倡導功利價值，符合明朝中后期資本主義萌芽的發展要求。

李贄12歲就寫出《老農老圃論》，把孔子視種田人為“小人”的言論大大挖苦了一番，轟動鄉里。26歲中舉人 。30歲至45歲為官，先后任河南輝縣教諭、南京國子監博士、北京國子監博士、 北京禮部司務、南京刑部員外郎和郎中，最后出任云南姚安知府。

萬歷九年（1581年），李贄從云南辭職回加到湖北黃安，住在朋友耿定理家，撰寫一些讀史的文章，并教授耿家子弟。李贄倡導絕假純真、真情實感的“童心說”。李贄在麻城還多次講學，抨擊時政，針砭時弊，聽任各界男女前往聽講，并受到熱烈的歡迎。

萬歷十二年（1584年），耿定理去世，他移居麻城。第二年派人送家眷回泉州，自己一人住在麻城芝佛院，致力于讀書、講學和著述，歷十多年，完成《初潭集》、《焚書》等著作。收入《童心說》、《贊劉諧》、《何心隱論》及與道學家耿定向反復論辯而撰寫《答耿中丞》、《答耿司寇》等書答、雜述、讀史短文和詩共6卷。揭露道學家們的偽善面目，反對以孔子的是非觀為是非標準，批判的鋒芒直指宋代大理學家周敦頤、程顥、張載、朱熹。

萬歷十六年（1588年）夏天，李贄為芝佛院的常住客戶和職業作家。書寫到高興處，索性剃發留須，故意擺出一副“異端”面目，儼然是個搞學術的老和尚，如此便是10年。部尚書劉東星親自接他去山東寫作；歷史學家焦竑替他主持新書發布會；文壇巨子袁氏三兄弟跑到龍湖陪他一住三個月；意大利傳教士利馬竇和他進行了三次友好的宗教交流；全國各大城市輪流邀請他去做訪問學者。李贄一開壇講學，不管哪座寺廟，還是深山老林，和尚、樵夫、農民、甚至連女子也勇敢地推開羞答答的閨門，幾乎滿城空巷，都跑來聽李贄講課。一下子，李贄成了橫掃儒、釋、民的學術明星。這對傳統思想造成了強烈的沖擊，被當地的保守勢力視為“異端”、“邪說”，群起圍攻，要把他驅逐出境。李贄旗幟鮮明宣稱自己的著作是“離經叛道之作”，表示：“我可殺不可去，頭可斷面身不可辱”，毫不畏縮。

萬歷二十五年（1597年），李贄應巡撫梅國楨之請 李贄作品 往山西大同，著《孫子參同》，修訂《藏書》。秋，到北京，住在西山極樂寺，撰成《凈土訣》，次年春天到南京，將自己的零星著作匯成《老人行》，并再度研究《易》，撰寫《易因》，最后編訂其巨著《藏書》。《藏書》共68卷，系紀傳體史論，論述戰國至元亡時歷史人物約800人，對歷史人物作出了不與傳統見解茍合的評價，旨在反對儒學。如他贊揚秦始皇是“千古一帝”，武則天是“政由己出，明察善斷”的“圣后”。

萬歷二十八年（1600年），在山東濟寧編成《陽明先生道學抄》、《陽明先生年譜》。

萬歷三十年（1602年），禮部給事中張問達秉承首輔沈一貫的旨意上奏神宗，攻訐李贄。最終以“敢倡亂道，惑世誣民”的罪名在通州逮捕李贄，并焚毀他的著作。李贄入獄后，他坦然說道：“名山大壑登臨遍，獨此垣中未入門。病間始知身在系，幾回白日幾黃昏。”后來聽說朝廷要押解他回福建原籍，他感慨地說：“我年七十有六，死以歸為？”三月十五日，李贄留下一偈：“壯士不忘在溝壑，烈士不忘喪其元。”以剃發為名，奪下理發師的剃刀割斷自己的喉嚨而死，享年76歲。死后，馬經綸把他收葬于北京通州北門外馬寺莊迎福寺側（現北京通州西海子公園內），今墓地尚在，被列為北京市文物保護。

萬歷三十八年（1610年），李贄的學生汪可受，以及梅掌科、蘇侍御捐銀錢為其樹碑。據說“卓吾血流二日以歿，慘聞晉江，士庶甚閔，于晉江西侖作溫陵先師廟，頗奉香火，后毀于兵燹。”

在1974年的批林批孔運動中，李贄又被當作尊法反儒的英雄，加以推崇，他的著作被劃歸“法家”。