早年經歷

段文昌自幼客居荊州，為人豁達豪爽，不拘小節，節度使裴胄雖知其才，但卻不能加以任用。貞元十七年（801年），段文昌入蜀，被西川節度使韋皋辟為幕僚，授校書郎，后任靈池縣尉。

累職拜相

元和元年（806年），朝廷因西川節度副使劉辟討要節度使之位，命大將高崇文征討西川。高崇文攻入成都，將劉辟檻送長安，并向朝廷推薦房式、韋乾度等歸降的西川參佐。段文昌也在歸降官員之中，雖受高崇文重視，但并未得到舉薦。

元和二年（807年），李吉甫拜相。段文昌曾在李吉甫擔任忠州刺史時前往干謁，因此得到提拔，被擢升為登封縣尉、集賢校理，后歷任監察御史、補闕、祠部員外郎。后來，唐憲宗欲授段文昌為翰林學士，但被宰相韋貫之阻撓。元和十一年（816年），韋貫之罷相。段文昌得授翰林學士，并升任祠部郎中，獲賜緋色官衣。

元和十二年（817年），宰相裴度平定淮西之亂。刑部侍郎韓愈奉詔撰寫《平淮西碑》，大力歌頌裴度的功勛。李愬在平亂時功居第一，在碑文中卻甚少提及，因此憤憤不平。其妻韋氏向皇帝申訴，稱碑文內容不實。唐憲宗遂命人將韓愈的碑文磨去，讓段文昌重新撰寫。元和十四年（819年），段文昌又加知制誥。

元和十五年（820年），唐穆宗繼位。段文昌被召入思政殿，以備顧問，不久便被拜為宰相，授為中書侍郎、同中書門下平章事。

出居藩鎮

長慶元年（821年），段文昌上疏，請辭相位。唐穆宗遂任命段文昌為西川節度使、同中書門下平章事。段文昌素知蜀地民情，到任后雖治政寬仁，但卻法紀嚴明，深受蠻夷畏服。

長慶二年（822年），云南蠻族侵入黔中。朝廷接到黔中觀察使崔元略的奏疏，非常擔憂，詔命段文昌嚴加防備。段文昌派使者前往談判，蠻族退兵而去。長慶四年（824年），唐敬宗繼位。段文昌被征拜為邢部尚書，后改任兵部尚書，并代理尚書左丞。

826年（寶歷二年），唐文宗繼位。段文昌升任御史大夫，進封鄒平郡公，后又出鎮淮南，授檢校尚書右仆射、同平章事、淮南節度使。太和四年（830年），唐文宗調段文昌為荊南節度使，改授檢校左仆射。太和六年（832年），段文昌再次出任西川節度使。

無疾而終

太和九年（835年），唐文宗派宦官到西川賞賜春衣。段文昌可能是興奮過度，剛剛受宣完畢便突然去世，時年六十三歲，被追贈為太尉。