劉定之生于明成祖永樂(lè)七年（1409年），自幼聰明異常，父親教他讀書(shū)，每日背誦數(shù)千言。父親見(jiàn)他好學(xué)，遂令其博覽群書(shū)，但禁止其寫(xiě)文章。定之每每私下里嘗試作文。一日，劉定之患病，父親探視時(shí)發(fā)現(xiàn)了他寫(xiě)的《祀灶文》和《詠桃漿》詩(shī)，驚嘆道：“子有八面受敵之才”將來(lái)必為偉器?！惫?，宣德十年（1435年）劉定之考中舉人，正統(tǒng)元年（1436年），會(huì)試第一，殿試又奪得探花，一時(shí)名揚(yáng)天下。被授任翰林編修。

正統(tǒng)四年（1439年），京城發(fā)大水，全城被淹。劉定之應(yīng)詔陳述十條建議，均不被朝廷采納。

正統(tǒng)十三年（1448年），弟弟劉寅之與鄉(xiāng)人發(fā)生沖突，牽連到劉定之，竟被逮捕入獄，最后終于真相大白。劉定之編修任滿，升侍講。

代宗即位（1450年），劉定之又上言十事，論及戰(zhàn)陣、守備、練兵、選將至官吏的銓選、遷降、考察、賞罰，所言皆治國(guó)安邦的大計(jì)，受到皇帝的褒獎(jiǎng)。

景帝三年（1452年），升司經(jīng)局洗馬，也先當(dāng)時(shí)請(qǐng)求代宗派使者回報(bào)，劉定之援引舊例請(qǐng)求同意，但代宗不愿接回被俘的英宗，此事便沒(méi)有立即獲準(zhǔn)。后又升為右春坊右庶子。

天順改元（1457年），任通政司左參議仍兼翰林侍講，不久又升翰林學(xué)士。

天順八年（1464年），明憲宗即位，任太常少卿兼侍讀學(xué)士，直徑筵。

成化二年（1466年）十二月，以本官入直文淵閣參與朝政。

成化三年（1467年）八月，進(jìn)工部侍郎兼翰林學(xué)士。當(dāng)時(shí)江西、湖廣兩地發(fā)生旱災(zāi)，但地方官員仍然照收百姓的賦稅。劉定之上疏憲宗說(shuō)：“現(xiàn)在國(guó)家糧庫(kù)充足，儲(chǔ)備厚實(shí)，而江西、湖廣等地百姓因?yàn)?zāi)無(wú)收，張口待哺，還要照樣交納租賦，這不是皇上憐愛(ài)百姓的本意，請(qǐng)皇上體恤下情?！睉椬诒凰难赞o所感動(dòng)，立刻下旨停征課稅。

成化四年（1468年），劉定之時(shí)任禮部左侍郎，仍兼翰林學(xué)士。當(dāng)時(shí)萬(wàn)貴妃專寵，皇后很少能夠見(jiàn)到憲宗，太子又為確立，代宗的女兒已十五歲（及笄）卻還未下嫁。劉定之趁著久旱之時(shí)，一同上疏談及這些事。并請(qǐng)求經(jīng)筵時(shí)一并講說(shuō)太祖朱元璋親作的書(shū)，趕除異端邪教，不要讓其害政耗財(cái)。憲宗將其奏疏留中不下。

同年六月，錢(qián)太后（孝莊錢(qián)皇后）去世，周太后（孝肅周皇后）不愿錢(qián)太后與英宗合葬。憲宗命太監(jiān)夏時(shí)與懷恩召集輔臣，商議錢(qián)太后的喪葬事宜。閣臣彭時(shí)首先反對(duì)。次日，憲宗再召彭時(shí)、劉定之等重議此事，彭時(shí)仍堅(jiān)持前議。憲宗說(shuō)：“朕難道不知道你說(shuō)的這些嗎？朕只是擔(dān)心錢(qián)太后一旦入葬，就會(huì)使母后（周太后）難與先帝合葬。”劉定之回答：“孝順之道貴在守大義，而不是守長(zhǎng)輩一時(shí)之命！”彭時(shí)及內(nèi)閣重臣商輅也先后勸說(shuō)憲宗。憲宗說(shuō)：“連母親的命令都不聽(tīng)了，還能算孝順兒子嗎？”彭時(shí)向憲宗建議：“可以將錢(qián)太后葬于先帝之左，虛右位以待周太后將來(lái)?！?/p>

劉定之與彭時(shí)、商輅之后又聯(lián)名上疏說(shuō)：“太后作配先帝，正位中宮，陛下尊她為太后，下詔宣示天下。先帝全夫婦之倫，陛下盡母子之愛(ài)，都得大義。現(xiàn)在太后梓宮應(yīng)當(dāng)合葬裕陵，她的神主應(yīng)當(dāng)附祭太廟，這是無(wú)可更改之禮。近來(lái)聽(tīng)說(shuō)要另?yè)竦芈裨崽螅嫉葘?shí)是心懷疑懼。我們私下以為陛下之所以遲疑，是因?yàn)榭紤]到當(dāng)今皇太后萬(wàn)壽之后，應(yīng)當(dāng)與先帝同尊，因此擔(dān)心二后并配先帝，不合祖宗之制。但考之古代，漢文帝尊生母薄太后，而呂后仍附祭長(zhǎng)陵。宋仁宗追尊生母李宸妃，而劉后仍附祭太廟?，F(xiàn)在如果陵廟之制稍有不合適，則會(huì)有背前人之美，受后人譏笑。”吏部尚書(shū)李秉、禮部尚書(shū)姚夔等九十九位廷臣也同意錢(qián)太后與英宗合葬。憲宗仍擔(dān)心違背周太后的意志，此后更發(fā)出為錢(qián)太后另?yè)裨岬氐闹I旨。姚夔等兩百余名朝臣一起伏在文華門(mén)哭請(qǐng)，憲宗下令群臣止哭退去，群臣叩頭拒命，聲言：“不得錢(qián)太后合葬旨意，絕不敢退下?！弊运葧r(shí)（上午九點(diǎn)至十一點(diǎn)）跪至申時(shí)（下午三點(diǎn)至五點(diǎn)）。憲宗與周太后無(wú)可奈何，這才聽(tīng)從了劉定之等人的建議。

不久后，劉定之患病，多次上疏請(qǐng)求致仕，憲宗下詔挽留，并派太醫(yī)為他看病、宦官前往賞賜。

成化五年（1469年）八月十日（9月15日），劉定之于任上病逝，終年六十一歲。追贈(zèng)資善大夫、禮部尚書(shū)，謚號(hào)“文安”。