蔡確，字持正，是泉州晉江人，父親蔡黃裳時(shí)為陳州錄事參軍，年逾七十，宰相陳執(zhí)中出知陳州，發(fā)現(xiàn)他無法處理政務(wù)，就想讓他辭職，蔡黃裳因家中貧苦，要養(yǎng)家糊口而不愿意辭官。陳執(zhí)中說：“你如果不自己請(qǐng)求辭職，我也一定會(huì)向朝廷上疏解除你的職務(wù)。”蔡黃裳不得已，只得上表辭官。一家人流落在陳州。生活十分貧苦，經(jīng)常吃了上頓沒下頓。這種情況一直持續(xù)到蔡確考中了進(jìn)士。

蔡確十分聰慧，崇尚氣節(jié)，不拘小節(jié)。后中仁宗嘉祐四年科進(jìn)士，調(diào)任邠州司理參軍，因受賄被告發(fā)。陜西路都轉(zhuǎn)運(yùn)使薛向巡視陜西時(shí)，想治他的罪，見他儀表秀偉，召他談話，認(rèn)為他很不尋常，反而更加稱贊他。

韓絳任陜西宣撫使時(shí)巡視地方，蔡確設(shè)宴款待，作詩稱贊韓絳是：儒苑昔推唐吏部，將壇今拜漢淮陰。韓絳好高興認(rèn)為他很有才干，于是把他推薦給自己的弟弟開封知府韓維，被韓維任命為管干右?guī)拢痪庙n維因被楊檜彈劾而出知外郡，反對(duì)變法的劉庠接任開封知府。舊制新知府上任，衙中屬官當(dāng)行庭參之禮，即文武官員小跑進(jìn)官廳，向新知府跪拜。如果是文官，知府就站著接受此禮。若是武職，則還要自報(bào)官銜姓名，知府坐著受禮。蔡確認(rèn)為此禮不合，而不肯行庭參之禮，劉庠責(zé)問他為何不行禮。蔡確答道“為什么要庭參？”劉庠說道：“百多年來都有這樣的先例”。蔡確說：“唐末五代時(shí)，藩鎮(zhèn)的掾?qū)俣际枪?jié)度使自己征辟的，因此才有庭參的禮儀。太祖開國后其他地方就廢止不用了，本朝太宗和真宗即位前都曾任過開封府尹，當(dāng)時(shí)府中屬官與之尊卑太殊，因此開封府還有此禮，如今同朝為臣，在陛下一同侍奉皇帝，雖然是先例卻也不能再用。”劉庠不能反駁，只得向皇帝彈劾他。蔡確于是自請(qǐng)解除官職。

宋神宗和王安石聽說這事后都很欣賞他，神宗稱贊蔡確熟悉典故，王安石推薦蔡確為三班主簿，又因?yàn)槭艿洁嚲U的舉薦，被任命為監(jiān)察御史里行。熙寧六年（1073年），王韶開拓熙河，公費(fèi)使用過多。秦鳳路兵馬都總管郭逵彈劾他的罪狀，朝廷下詔讓杜純查案，杜純查證后上奏說：“王韶使用的公款出入不明，無法查勘”。王安石認(rèn)為他所言不實(shí)，又派遣了蔡確復(fù)查，蔡確奉命辦案，為王韶陳述了冤情。正是蔡確的公正辦案，保證了王韶開拓河湟之事不致中斷，在第二年攻下河、宕、岷、疊、洮五州，拓地兩千里。神宗在接受群臣朝賀時(shí)，高興地解下玉帶賜給王安石。不久王安石依照慣例乘馬入宣德門卻被衛(wèi)士打下了馬，王安石請(qǐng)皇帝依法處置。蔡確上疏談?wù)撏醢彩腻e(cuò)誤。加直集賢院，遷侍御史知雜事。

范子淵疏浚黃河工程，知制誥熊本巡察后發(fā)現(xiàn)不對(duì)勁，被范子淵彈劾，蔡確彈劾熊本黨附文彥博，熊本被罷黜，蔡確代替他為知制誥、知諫院兼判司農(nóng)寺。熙寧九年（1076年）十月，王安石罷相，由吳充接任。三司使沈括拜見吳充談?wù)撁庖鄯ㄔ趦烧懵返膶?shí)行不利于民，應(yīng)當(dāng)加以更易。蔡確上疏彈劾：“沈括既然覺得免役法需要變更，為什么當(dāng)年不在他檢正察訪的時(shí)候說，現(xiàn)在卻在不屬于他管的時(shí)候說？他身為近臣，既然眼見朝廷的法令有不當(dāng)之處，卻不公開在朝廷上說出來反而在私底下告訴宰執(zhí)大臣？他豈是為了朝廷好，只是想要依附大臣，為自己的利益著想罷了。他這是覺得王安石罷相了，新法就可以動(dòng)搖了。希望陛下對(duì)他加以治罪”。沈括因此被貶黜為宣州知州。

相州有三個(gè)人以“劫盜殺人”的罪名被當(dāng)?shù)嘏刑帪樗雷铩５珜徯淘航?jīng)過復(fù)查后發(fā)現(xiàn)這是個(gè)錯(cuò)判了的案子，其中的兩名從犯不應(yīng)當(dāng)被判處死罪。便要求相州改判，但此時(shí)兩名從犯都已經(jīng)被處決了。此事牽連到了審理此案的相州觀察判官陳安民，陳安民的親姐姐是文彥博兒子文及甫的生母，而文及甫是左相吳充的女婿。于是陳安民為了消災(zāi)弭禍，一面讓下屬用錢賄賂大理寺上下官員，一面讓文及甫請(qǐng)吳充之子吳安持幫忙。蔡確認(rèn)為事關(guān)大臣，不是開封府可以了結(jié)的，于是移交給了御史臺(tái)，杜絕了官官相護(hù)的官場(chǎng)人情。后來，右相王珪力薦蔡確參與審理（史書說他“鍛煉成獄”，成了他被污為奸臣的證據(jù)之一。）因此事，蔡確被擢升為御史中丞、領(lǐng)司農(nóng)寺，新法中的“常平、免役皆成其手”。左相吳充想廢止新法，蔡確說：“曹參與蕭何有矛盾，等到曹參代替蕭何為相，卻遵從蕭何指定的法令。現(xiàn)在陛下主持變法，怎么能允許吳充因與王安石的私怨而廢除呢？”

元豐五年，拜尚書右仆射兼中書侍郎（神宗元豐改制，此為右宰相官名即次相）。當(dāng)時(shí)富弼居住在西京洛陽，上疏說蔡確是小人，不可以重用。當(dāng)初議定官制時(shí)，大致是仿照《唐六典》，不論事情大小，都由中書省取旨，門下省審核，尚書省執(zhí)行，三省分班奏事，權(quán)歸中書省。蔡確對(duì)王珪說：“您任宰執(zhí)這么長時(shí)間，必然會(huì)是中書令。”王珪深信不疑。蔡確卻對(duì)皇帝說：“三省的長官位高權(quán)重，不需要設(shè)置長官，只需要讓左右仆射分別兼任兩省侍郎就可以了。”皇帝認(rèn)為他說的很對(duì)。因此蔡確名義上是次相，實(shí)際上卻大權(quán)在握，王珪雖然是尚書左仆射兼門下侍郎（神宗元豐改制，此為左宰相官名即首相），但也只能拱手聽命罷了。皇帝雖然按照順序任命王珪、蔡確為相，卻不加以禮重，多次因?yàn)樾″e(cuò)對(duì)他們處以罰金。每次受罰就去宮門謝罪。宰相受罰金并去宮門謝罪，是前所未有的，人們都認(rèn)為這事可恥。

哲宗即位（1086年），轉(zhuǎn)任左仆射兼門下侍郎（左相），時(shí)宣仁太后（安徽蒙城人）垂簾主政，引北方大士族代表韓縝（韓絳弟）為右相，并用韓縝兩個(gè)侄子為列卿，與蔡確相抗衡。蔡確在擔(dān)任神宗的山陵使時(shí)，靈車出發(fā)的前天晚上，他不在外住宿，在路上又不侍從。回來后，還不請(qǐng)罪。御史劉摯、王巖叟接連彈劾他，說蔡確有十個(gè)應(yīng)該罷職的理由：“在熙寧、元豐年間，冤假錯(cuò)案和苛政，蔡確由頭至尾都參與了。到如今才對(duì)人說：‘蔡確當(dāng)時(shí)哪敢說什么！’他的意圖是想鞏固自己的地位，反把過錯(cuò)歸于先帝了。”接著，保守派陸續(xù)返朝廷，司馬光、呂公著被任用后，要全面廢除新法。蔡確不讓，把責(zé)任都攬到自己身上，說那是自己建議實(shí)行的。但是，他終單拳難敵眾手，元祐元年閏二月，被罷為觀文殿學(xué)士、知陳州（今河南省周口市淮陽縣）。第二年，因他弟弟蔡碩的事被削奪官職，轉(zhuǎn)任安州（今湖北安陸），又轉(zhuǎn)任鄧州（今河南省鄧州市）。又因《游車蓋亭》詩語涉譏訕朝廷而被追貶英州別駕、新州安置，后卒于貶所。

紹圣元年，馮京去世，哲宗臨奠。蔡確的兒子蔡渭，是馮京的女婿，在喪禮上向哲宗訴冤。第二天，哲宗下詔恢復(fù)蔡確為正議大夫。紹圣二年，贈(zèng)太師，謚曰忠懷，派使者保護(hù)他的棺槨下葬，又在京城賞賜宅第。崇寧初年，配饗哲宗廟庭。蔡京請(qǐng)徽宗手書“元豐受遺定策殊勛宰相蔡確之墓”賞賜給他家。蔡京和太宰鄭居中不合，鄭居中因遭家喪而離職，蔡京怕他被重新起用，鄭居中是王珪的女婿。當(dāng)時(shí)蔡渭改名為蔡懋，蔡京讓他重管先前的政事，來阻止鄭居中，于是追封蔡確為清源郡王，皇上親自書寫他的碑文，立在墓前。蔡懋也被升為同知樞密院事，蔡確的二兒子蔡莊為從官，蔡確的弟弟蔡碩，被贈(zèng)為待制，他的女兒都被超升封爵，眾女婿都當(dāng)了官，貴寵震動(dòng)當(dāng)世。

宋高宗即位后，下詔列舉群奸的罪狀，追貶蔡確為武泰軍節(jié)度副使，把蔡懋流放到英州，把給蔡確的一切恩惠全部削奪，天下稱快。