吳鎮祖名吳澤，字伯常，南宋時從汴梁（河南開封）移家至嘉興，定居浙江嘉興魏塘(今浙江嘉善魏塘)。吳鎮年少好劍術，成年后與其兄吳瑱同受業于毗陵（今江蘇武進）柳天驥學習易經，自此韜光養晦，講天人性命之學，堅持高尚志氣，不與眾人和同，貫通儒、道、釋三教，達生知命。長住魏塘，深居簡出。為人抗簡孤潔，一生清貧，高自標青，隱居不仕，與達官貴人很少往來。曾在村塾中教書，于錢塘等地賣卜。

吳鎮十八九歲開始學畫，年輕時游歷杭州，吳興，飽覽太湖風光。開眼界，長見識，大自然的真山真水，啟迪了他創作靈感。吳鎮于六十八歲〔至正七年（1347年）〕僑寓嘉興春波門外(今嘉興市城區)春波客舍，專寫墨竹。時與友人會于精嚴寺僧舍，心儀佛門，始自稱“梅沙彌”。四年后回到魏塘，歿前自選生壙，自書碑文：“梅花和尚之塔”。墓在今梅花庵側。

其工詩文書法，繪畫題材多為漁父、古木、竹石之類，善畫山水、梅花。草書學鞏光，山水師法董源、巨然而又獨出機杼，以雄強筆法輔以豐富墨法，自有一種蒼茫沉郁、古厚純樸之氣。精寫竹，師李衎，晚年則專寫墨竹。墨竹宗文同，為文同后又一大家。善于用墨，淋漓雄厚，為元人之冠。兼工墨花，亦能寫真。同以竹掩其畫，鎮以畫掩其竹。其畫雖勢不能奪，唯以佳紙筆投之，欣然就幾，隨所欲為，乃可得也。詩詞風格簡勁奇拔，感情真摯，常以比興自吐胸臆，接近陶潛詩風，外示平淡而內實郁憤。書法能結合王羲之和懷素之長而自具面目。每作畫往往題詩文于其上，或行或草，墨沈淋漓，詩、書、畫相映成趣，時人號為“三絕”。其畫風對明清山水畫的發展，有較大影響。他與王蒙、黃公望、倪瓚齊名，并稱為元四家。

相傳吳鎮本與盛懋比門而居，四方以金帛求盛畫者甚眾，而吳之門闃然。妻子頗笑之。曰：“二十年后不復爾。”后果如其言。

吳鎮事跡收錄于《畫史會要》《清河書畫舫》《六研齋筆記》《容臺集》《倉螺集》。 墨跡今存世的有《雙檜平遠圖》軸(臺灣故宮博物院藏)、《漁父圖》軸（北京故宮博物院藏）、《漁父圖》卷（美國佛利爾美術館藏）、《長松圖》軸（南京博物院藏）、《草書心經》卷（北京故宮博物院藏）等。其風竹刻石，陳列在嘉興南湖煙雨樓，其八竹碑及草書《心經》碑陳列于嘉善梅花庵。又有《梅道人遺墨》2卷，系后人輯錄的其詩和題跋。

吳鎮非常愛梅，家室四周遍植梅樹，取齋名“梅花庵”。因居處有橡林，故書齋又名“橡室”。

據《義門吳氏譜》可知：吳鎮先祖為周王室吳王之后，吳鎮祖父吳澤，字伯常，在宋代是一名抗金健將；父吳禾，字君家，號正心；叔父吳森，與趙孟頫為至交，家甚富，人號“大吳船”。吳鎮年輕時喜交豪俠一流人物，學習武術和擊劍，后與哥哥吳元璋拜毗陵（今江蘇武進縣）柳天驥讀書，研究天命人相之術。他曾在私塾教過學，去嘉興等地賣過卜，《歷代畫家姓氏便覽》說吳鎮“村居教學自娛，參易卜卦以玩世”。青年時期的吳鎮，在仕途上表現的與眾不同，和元四家中其他三家也大異其趣：黃公望早年熱衷于功名，結交了不少文人士大夫，失意后，才專意于畫；王蒙青年時期也對仕途一再留戀過，又憑借和趙孟頫、趙雍、趙麟的特殊關系，結交了不少有地位的文人；倪瓚是吳地三個首富之一，雖自己不擅理財，但由于家中殷實的貲財和富裕的收藏，也給他創造了結交文人士大夫的諸多條件。

吳鎮則稟性孤耿，終生不仕，從不與權勢者往來。從其題骷髏辭《調寄·沁園春》對蠅利蝸名之徒的諷刺中可見出他的處世哲學：“……古今多少風流，想蠅利蝸名幾到頭，看昨日他非，今朝我是，三回拜相，兩度封侯，采菊籬邊，種瓜圃內，都只到邙山一土丘。”

據《滄螺集》卷三曰：“（吳鎮）為人抗簡孤潔，高自標表，號梅花道人。從其取畫，雖勢力不能奪，惟以佳紙筆投之案格，需其自至，欣然就幾，隨所欲為，乃可得也。”吳鎮的畫多是自畫自題，很少有當時文人替他題詩。元四大家其它三家多有交往，但吳鎮除與王蒙有詩證明是好友外，吳與黃倪并無充分證據證明他們建立過朋友關系，盡管當時黃、倪都一致對吳鎮繪畫藝術做了高度贊揚。

吳鎮既不愿做官，也很少從俗賣畫，生活困難時，他便經常到嘉興、武林等地賣卜，以維持生計。董其昌《容臺集》中記曰：“吳仲圭本與盛子昭比門而居，四方以金帛求子昭畫者甚眾，而仲圭之門闃然，妻子顧笑之。仲圭曰：‘二十年后不復爾’，果如其言。”此文充分見出吳鎮抱著對藝術的虔誠之心，不是隨便改變畫風去迎合世人的。晚年，吳鎮思想向佛教靠攏，他經常去魏塘鎮大勝、景德、慈云寺與僧人談經論佛、吟詩作畫，可行、松嚴和尚、竹叟、古泉講師均與吳鎮私交甚厚。元順帝至正十四年，吳鎮離開人世，遺命短碣于冢曰：“梅花和尚之塔”。明末泰昌元年，當地官紳集款為之修墓，董其昌題“梅花庵”匾額，陳繼儒作《梅花庵記》來紀念他。據傳，吳鎮喜愛梅花，房前屋后遍種梅花，自號梅花道人、梅花和尚、梅沙彌。吳鎮的家世已無可考，僅知他有一兒子佛奴，吳曾畫了一本《墨竹譜》傳給他；吳鎮還有一個侄兒吳瓘，系吳鎮叔父吳森之孫，也是元代著名的竹梅畫家，吳鎮也曾有竹譜傳于他。

作為元代文人畫家的代表，吳鎮的修養是多方面的，他在詩歌、書法、篆刻、繪畫等方面都取得了一定的成就，單繪畫方面，他山水、梅竹、人物俱擅，但奠定他在畫史上的地位，使他名列“元四大家”之一的乃是他的山水畫。吳鎮與黃、倪、王等許多山水畫大家均提倡墨戲、士氣、逸氣，從而創造了極富特色的文人山水畫，使元代畫壇大放光彩。